¿Hemos encontrado la verdadera causa de diabetes, derrame cerebral y Alzheimer?
Las enfermedades de las que muere la mayoría de las personas se han atribuido a estilos de vida poco saludables. Pero la evidencia ahora sugiere que las bacterias son las culpables, anunciando una revolución en la medicina.
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Por Debora MacKenzie
¿Este microbio causa todas estas condiciones y eso significa que podemos vencerlas?
Kateryna Kon / Science Photo Library
Por décadas, expertos en salud nos han estado dando consejos sobre nuestros malos hábitos, culpándolos por el aumento de las "enfermedades de estilo de vida". Estas a menudo se presentan a medida que envejecemos e incluyen enfermedades cardíacas, Alzheimer, diabetes tipo 2 y algunos tipos de cáncer. A nivel mundial, el 70 por ciento de todas las muertes ahora se atribuyen a estas condiciones. En el Reino Unido, superan el 90 por ciento.
Demasiada carne roja, muy poca fruta y verdura, fumar, beber, la obesidad y no hacer suficiente ejercicio parecen hacer que todas estas enfermedades sean más probables, y tener cualquiera de ellas hace que las otras sean más probables. Pero nadie sabe realmente por qué, y todavía no hemos resuelto las causas de ninguno de ellos. El Alzheimer es ahora uno de los mayores asesinos del Reino Unido, sin embargo, la hipótesis principal de cómo se origina estalló este año después de que los medicamentos basados en él fallaran repetidamente. El colesterol alto en la sangre se atribuye a los ataques cardíacos, excepto que la mayoría de las personas que tienen ataques cardíacos no lo tienen.
Lo que sí sabemos es que estas condiciones generalmente comienzan a causar síntomas más adelante en la vida, y su prevalencia se dispara a medida que vivimos más. Todos activan la inflamación, el método que utiliza nuestro sistema inmunitario para matar a los invasores, contra nosotros. Y, por definición, estas enfermedades no son transmisibles. Se deben a malos hábitos y genes desafortunados, no a gérmenes. ¿Correcto?
No necesariamente. En una enfermedad tras otra, estamos descubriendo que las bacterias están involucradas de manera encubierta, invadiendo órganos, cooptando nuestro sistema inmunológico para aumentar su propia supervivencia y lentamente haciendo que partes de nosotros se descompongan. La implicación es que eventualmente podremos vencer los ataques cardíacos o el Alzheimer simplemente deteniendo estos microbios.
Hasta ahora, la participación de las bacterias nos eludía por completo. Esto se debe a que tienden a trabajar muy lentamente, permanecen inactivos durante largos períodos o se esconden dentro de las células. Eso hace que sea difícil crecer en cultivo, una vez que el estándar de oro para vincular las bacterias con las enfermedades. Pero ahora la secuenciación del ADN ha revelado bacterias en lugares donde nunca se suponía que estuvieran, manipulando la inflamación de la manera observada en estas enfermedades.
Los hallazgos son tan contrarios a la sabiduría recibida y surgen en tantas enfermedades, cada una con su propia comunidad de investigación separada, que la conciencia de todo esto solo está comenzando a llegar a la corriente principal (ver "Teoría de los gérmenes"). Y previsiblemente, como con cualquier cambio de paradigma, hay resistencia.
Pero algunos investigadores, frustrados por años de fracaso en la búsqueda de causas y, por lo tanto, tratamientos reales para las enfermedades del envejecimiento, están cautelosamente entusiasmados. Y con razón: esto podría cambiarlo todo.
Matt Chase
Los peores culpables, que parecen desempeñar un papel en la más amplia gama de dolencias, son las bacterias que causan la enfermedad de las encías. Esta es la enfermedad más extendida del envejecimiento, de hecho, "la enfermedad más prevalente de la humanidad", dice Maurizio Tonetti de la Universidad de Hong Kong. En los Estados Unidos, el 42 por ciento de las personas de 30 años o más tienen enfermedad de las encías, pero eso aumenta al 60 por ciento en las personas mayores de 65 años. Se ha medido al 88 por ciento en Alemania.
"La principal hipótesis de cómo se origina el Alzheimer implosionó este año"
Evidencia circunstancial es ciertamente condenatoria. En los EE. UU., Los estados que destinan los fondos federales de Medicaid a los costos dentales de las personas, incluidos los relacionados con la prevención o el tratamiento de la enfermedad de las encías, en última instancia pagan entre un 31 y un 67 por ciento menos que los estados que no lo hacen, para ayudar a esas personas más adelante con ataques cardíacos, diabetes, derrames cerebrales y cáncer. Las compañías de seguros privadas informan patrones similares, dice David Ojcius de la Universidad del Pacífico en San Francisco.
Pero, ¿cómo pueden las bacterias que causan la enfermedad de las encías desempeñar un papel en todas estas afecciones? Para responder eso, tenemos que ver cómo ponen el sistema inmune contra nosotros.
Su boca alberga más de 1000 especies de bacterias, en una comunidad estable donde las bacterias pacíficas a su alrededor mantienen controlados a los posibles malos actores. En otras partes del cuerpo, incluso en la piel o el revestimiento del intestino, las comunidades de bacterias viven en una capa continua de células, donde la capa más externa se desprende constantemente, eliminando las bacterias invasivas. Pero tus dientes no pueden desprenderse de una capa como esa, dice Tonetti. Allí, las bacterias viven en una superficie dura, que atraviesa la capa protectora externa de las células.
Cuando la placa en la que viven las bacterias en los dientes se acumula lo suficiente como para endurecerse y extenderse debajo de la encía, desencadena la inflamación: las células inmunes inundan y destruyen tanto los microbios como nuestras propias células infectadas (ver Diagrama). Si esto dura demasiado, se desarrolla un bolsillo pobre en oxígeno entre las encías y los dientes. Un puñado de bacterias se aprovecha de esto y se multiplica. Uno de ellos, Porphyromonas gingivalis, es especialmente insidioso, interrumpe la comunidad bacteriana estable y prolonga la inflamación.
Esto puede parecer algo extraño de hacer. La mayoría de los patógenos intentan bloquear o evitar la inflamación, que normalmente los mata antes de que se apague nuevamente. A partir de los 30 y 40 años, este apagado comienza a fallar, lo que lleva a la inflamación crónica relacionada con las enfermedades del envejecimiento. Nadie sabe por qué.
P. gingivalis puede tener algo que ver. En realidad, perpetúa la inflamación al producir moléculas que bloquean algunos procesos inflamatorios, pero no todos, dice Caroline Genco, de la Universidad de Tufts en Massachusetts. La inflamación debilitada resultante nunca destruye por completo la bacteria, pero sigue intentándolo, matando sus propias células en el proceso. Los desechos son una fiesta para P. gingivalis, que, a diferencia de la mayoría de las bacterias, necesita comer proteínas.
La destrucción también libera el hierro que necesitan las bacterias y que, por lo tanto, el cuerpo normalmente mantiene encerrado. "Estas bacterias manipulan su interacción con la respuesta inmune del huésped para mejorar su propia supervivencia", dice George Hajishengallis de la Universidad de Pennsylvania.
Control de las encías
Finalmente, el diente infectado se cae, pero mucho antes de que P. gingivalis se escape al torrente sanguíneo. Allí, su sistema inmunitario produce anticuerpos contra él, que generalmente nos defienden de los gérmenes. Pero los anticuerpos contra P. gingivalis parecen ser más una señal de su paso que una protección. En realidad, las personas con estos anticuerpos tienen más probabilidades de morir en la próxima década que las que no tienen ninguno, y tienen más probabilidades de tener artritis reumatoide o sufrir un ataque cardíaco o un derrame cerebral.
Esto podría deberse a que, una vez en la sangre, P. gingivalis cambia las proteínas de su superficie para que pueda esconderse dentro de los glóbulos blancos del sistema inmunitario, dice Genco. También ingresa a las células que recubren las arterias. Permanece inactivo en estos lugares, ocasionalmente despierta para invadir una nueva célula, pero por lo demás permanece oculto de los antibióticos y las defensas inmunes. Sin embargo, incluso agazapado dentro de nuestras células, P. gingivalis continúa activando o bloqueando diferentes señales inmunes, incluso cambiando la expresión génica de una célula sanguínea para que migre a otros sitios de inflamación, donde las bacterias pueden saltar y volver a comer.
Porphyromomas gingivalis evades our defences and drives inflammation
A.B. Dowsett/SPL
Una explicación de por qué la enfermedad de las encías lo hace más propenso a tener afecciones como la diabetes y la enfermedad de Alzheimer es que se agrega a su "carga inflamatoria" general. Pero P. gingivalis también puede actuar más directamente: las bacterias se han detectado en el tejido inflamado del cerebro, aorta, corazón, hígado, bazo, riñones, articulaciones y páncreas en ratones y, en muchos casos, en humanos.
Maestro del disfraz
Si la bacteria Porphyromonas gingivalis es en parte responsable de una amplia gama de enfermedades inflamatorias como el Alzheimer y las enfermedades cardíacas, ¿por qué no simplemente matarla? Desafortunadamente, es brillante para esquivar nuestras defensas: acechando dentro de las células donde los anticuerpos no pueden alcanzarlo, y a menudo en estado latente, haciéndose invisible para los antibióticos, que atacan principalmente a las bacterias mientras se dividen.
Podríamos vacunar contra P. gingivalis, pero las vacunas funcionan induciendo anticuerpos. Las personas con enfermedad de las encías ya están produciendo esos anticuerpos contra la bacteria, y estos parecen hacer poco para detenerla.
Puede ser mejor tener los anticuerpos temprano y evitar que P. gingivalis invada nuestras bocas cuando somos jóvenes. Eric Reynolds, de la Universidad de Melbourne, está llevando a cabo un ensayo clínico de una vacuna dirigida a las gingipainas, las enzimas de digestión de proteínas que produce P. gingivalis. Caroline Genco de la Universidad de Tufts en Massachusetts también está trabajando en una vacuna contra la gingipaína. "La clave es evitar que se colonice", dice ella.
El problema es que muchos de nosotros ya albergamos la bacteria. La abrasión de las encías de rutina, al comer o cepillarse los dientes, puede liberar los microbios en el torrente sanguíneo, incluso si no tiene enfermedad de las encías. Allí puede extenderse por todo el cuerpo y promover la inflamación.
En estudios de la compañía Cortexyme, los antibióticos mataron a P. gingivalis en ratones, pero rápidamente se volvió resistente. Para limitar la resistencia, en lugar de tratar de matar las bacterias, puede ser mejor bloquear su capacidad de causar enfermedades. Cortexyme tiene un medicamento que hace esto al bloquear las gingipainas. En ratones, revirtió el daño cerebral similar al Alzheimer sin generar resistencia en P. gingivalis, y en un pequeño ensayo en humanos mejoró la inflamación y algunas medidas de cognición. Una gran prueba está en marcha.
Pero como todas estas enfermedades implican inflamación, ¿por qué no solo bloquear eso? Si lo hiciéramos, podría dejarlo abierto a los gérmenes que esta respuesta inmune combate o bloquear otras cosas vitales que hacen las señales inmunes. Es por eso que algunas compañías están trabajando en medicamentos para bloquear solo señales inflamatorias específicas. Pero alterar nuestros complejos sistemas inmunes sin causar daños, como muestra P. gingivalis, será un desafío importante.
El caso más fuerte contra P. gingivalis es como una causa de la enfermedad de Alzheimer. Esto constituye más de dos tercios de todas las demencias, ahora la quinta mayor causa de muerte en todo el mundo. Durante mucho tiempo se atribuyó la acumulación de dos proteínas cerebrales, amiloide y tau. Pero esa hipótesis se está desmoronando: las personas con demencia pueden carecer de esta acumulación, mientras que las personas con muchas proteínas pueden no tener demencia y, lo que es más condenatorio, que ninguno de los tratamientos que reducen tampoco tienen síntomas mejorados. Luego, en enero, equipos de ocho universidades y la compañía de San Francisco Cortexyme encontraron una enzima digestiva de proteínas llamada gingipaína, producida solo por P. gingivalis, en el 99 por ciento de las muestras de cerebro de personas que murieron con Alzheimer, a niveles correspondientes a severidad de la condición. También encontraron la bacteria en el líquido cefalorraquídeo. Darle a los ratones la bacteria causó síntomas de Alzheimer y bloquear las gingipainas revirtió el daño.
"Una causa bacteriana podría explicar el riesgo genético para el Alzheimer"
Además, la mitad de las muestras de cerebro de personas sin Alzheimer también tenían gingipaína y amiloide, pero a niveles más bajos. Eso es lo que cabría esperar si P. gingivalis causa Alzheimer, porque el daño puede acumularse durante 20 años antes de que comiencen los síntomas. Las personas que desarrollan síntomas pueden ser aquellas que acumulan suficiente daño por gingipaína durante sus vidas, dice Casey Lynch en Cortexyme.
Aún así, los investigadores de la demencia se han preguntado cómo una causa bacteriana puede explicar los factores de riesgo genéticos para el Alzheimer. Pero en realidad puede explicarlos, según un equipo en Suecia. Las personas con el mayor riesgo genético producen una forma particular de una proteína inmune llamada ApoE que se destruye en la enfermedad. El año pasado, investigadores suecos descubrieron que las gingipainas son mejores para destruir esa ApoE particular que otras formas.
P. gingivalis puede literalmente romper nuestros corazones también. Cada vez hay más pruebas de un vínculo causal con la aterosclerosis o "endurecimiento de las arterias". Los investigadores han encontrado P. gingivalis en los depósitos grasos que recubren las paredes arteriales y causan coágulos sanguíneos. Cuando pedazos de coágulos obstruyen los vasos sanguíneos en corazones o cerebros, causan ataque cardíaco y accidente cerebrovascular.
La bacteria desencadena los cambios moleculares en los revestimientos arteriales que son típicos de la aterosclerosis, dice Genco. También hemos encontrado que P. gingivalis crea las lipoproteínas que se cree que desencadenan la aterosclerosis, la causa en los cerdos y afecta las arterias de forma muy similar a las dietas altas en grasas. Lakshmyya Kesavalu de la Universidad de Florida, que ha cultivado P. gingivalis viable de las aortas ateroscleróticas de ratones, llama a la bacteria "causal".
Si las bacterias de la enfermedad de las encías provocan muchas otras afecciones, podríamos detenerlas temprano
Deepol / plainpicture
La American Heart Association está de acuerdo en que la enfermedad de las encías es un factor de riesgo "independiente" para la enfermedad cardiovascular, pero no lo llama causal. Sostiene que, aunque el tratamiento de la enfermedad de las encías mejora las arterias endurecidas, ningún estudio ha encontrado que reduzca los ataques cardíacos o los accidentes cerebrovasculares. Pero, según Steve Dominy en Cortexyme, eso podría deberse a que, aunque el tratamiento de las encías ayuda a las arterias al aliviar la carga inflamatoria, no erradica la P. gingivalis que ya está en los vasos sanguíneos. Se necesitan ensayos clínicos para reafirmar la conexión, pero estos son costosos y difíciles, especialmente cuando la hipótesis bacteriana todavía está en sus primeros días.
El vínculo es más claro para la diabetes tipo 2, en la cual las personas pierden sensibilidad a la insulina y eventualmente no pueden producir lo suficiente para controlar el azúcar en la sangre. Actualmente es una pandemia, atribuida a los sospechosos habituales de estilo de vida.
La diabetes empeora la enfermedad de las encías porque los niveles altos de azúcar en la sangre dañan las células inmunes. Pero la enfermedad de las encías también empeora la diabetes, y tratarla ayuda tanto como agregar un segundo medicamento al régimen tomado por alguien con la afección, según la Academia Estadounidense de Periodoncia. Las asociaciones de diabetes recomiendan ahora el tratamiento, pero ninguna de ellas menciona la enfermedad de las encías como factor de riesgo. Al igual que con otras afecciones, existe evidencia de que P. gingivalis no está promoviendo la diabetes simplemente al aumentar la carga inflamatoria del cuerpo, sino que también puede estar actuando directamente en el hígado y el páncreas para reducir la sensibilidad a la insulina.
"Es muy difícil demostrar la causalidad en una enfermedad compleja", dice Genco. Sabemos que los ratones que recibieron un bocado de P. gingivalis contraen enfermedad de las encías, y diabetes, artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad del hígado graso y síntomas similares a los del Alzheimer. Sabemos que, en humanos, la enfermedad de las encías hace que las otras enfermedades sean más probables, y que P. gingivalis acecha en los tejidos afectados y hace los cambios celulares precisos típicos de estas afecciones.
Si estas enfermedades realmente comparten una causa más directa, finalmente podría sugerir curas (ver "Maestro de la ocultación"), así como explicar cómo los mismos malos hábitos los provocan. Las personas que beben más alcohol tienden a tener más P. gingivalis y son más susceptibles a la enfermedad de las encías. El humo del tabaco ayuda a las bacterias a invadir las células de las encías. El ejercicio, la única forma conocida de reducir el riesgo de Alzheimer, mejora la enfermedad de las encías al amortiguar la inflamación y terminar la fiesta de P. gingivalis.
Luego está la dieta. Douglas Kell, de la Universidad de Manchester, Reino Unido, cree que nuestra sangre contiene muchas bacterias latentes, que solo necesitan una dosis de hierro libre para despertarse y causar enfermedades. Esa podría ser la razón por la cual comer demasiada carne roja y azúcar o muy poca fruta y verdura conduce a estas enfermedades: todas aumentan el hierro en la sangre.
El largo recorrido
Ningún consejo médico oficial para prevenir estas enfermedades incluye "ver a su dentista", al menos todavía no. "La comunidad debería reconocer mejor la enfermedad periodontal como un factor de riesgo claramente establecido", dice Dominy. Uno de los riesgos más claros es el Alzheimer. Pero las pautas para evitar el Alzheimer publicadas en mayo por la Organización Mundial de la Salud (OMS) no dicen nada sobre la prevención de la enfermedad de las encías.
"No hay pruebas suficientes para sugerir que el tratamiento de la enfermedad de las encías reduce el riesgo de demencia", dice Benoit Varenne de la OMS, haciéndose eco del veredicto sobre la enfermedad cardíaca, a pesar de que probablemente se apliquen las mismas advertencias. Las pautas recomiendan evitar la diabetes y la presión arterial alta, a pesar de afirmar que hay poca o ninguna evidencia de que esto detenga el Alzheimer.
"Es demasiado fácil burlarse de la idea de que el uso del hilo dental puede contribuir a la salud del cerebro"
"Quizás sea demasiado fácil burlarse de la idea de que usar hilo dental puede contribuir a una buena salud cerebral", dice Margaret Gatz, de la Universidad del Sur de California. Y eso puede ser parte de por qué esta idea aún no ha despegado en la medicina convencional. "Hay una historia de médicos dentales y médicos que trabajan separados y no cooperan", dice Thomas Kocher de la Universidad de Greifswald, Alemania.
Pero también refleja la creencia arraigada de que los ataques cardíacos y otras afecciones son principalmente el resultado de un mal estilo de vida, no de bacterias. Tales paradigmas subyacentes en la ciencia pueden tomar décadas para cambiar. Eso sucedió cuando se demostró que las bacterias, no el estrés y el ácido estomacal, causan úlceras estomacales. Después de décadas de seguir estas explicaciones, muchos expertos médicos son reacios a admitir que el amiloide puede no causar Alzheimer y el colesterol alto no puede provocar enfermedades cardíacas.
Con el envejecimiento de la población mundial, no tenemos décadas antes de que estas enfermedades se conviertan en una crisis de salud lo suficientemente grave como para romper los sistemas de salud y las sociedades. Necesitamos un nuevo paradigma. Eso significa enfrentar la posibilidad de que todo se deba a gérmenes, después de todo.
Teoría de gérmenes
Una variedad de bacterias puede desempeñar un papel en enfermedades supuestamente no transmisibles. Propionibacterium acnes, por ejemplo, es mejor conocido por causar acné, pero también parece dañar los discos que amortiguan las vértebras de la columna vertebral, una causa común de dolor de espalda severo, dice Ondrej Slab de la Universidad Masaryk en la República Checa. También se ha implicado en el cáncer de próstata. Pero es Porphyromonas gingivalis la que se ha relacionado con la más amplia gama de condiciones:
Artritis Reumatoide
P. gingivalis está presente en las articulaciones de las personas que padecen esta afección antes de que aparezcan los síntomas y es la única bacteria conocida que produce un químico involucrado en la enfermedad.
Enfermedad de Parkinson
P. gingivalis y sus enzimas que mastican proteínas, las gingipainas, se encuentran en la sangre de las personas con enfermedad de Parkinson y promueven la inflamación y la coagulación anormal que se observa en la afección.
Enfermedad del riñón
La enfermedad de las encías está asociada con la enfermedad renal crónica y el tratamiento de las encías parece ayudar a los riñones.
Enfermedad del hígado graso
Hay mucho más P. gingivalis en los hígados afectados que en los sanos, y empeora la enfermedad en ratones. Tratar las encías ayuda.
Cáncer
La bacteria se ha encontrado en los cánceres de boca, esófago, estómago y páncreas en etapas tempranas, y cambia las funciones celulares de formas típicas de estos cánceres.
Degeneración macular
Inyectar la bacteria en la retina parece dañar la vista al producir degeneración macular relacionada con la edad en estudios con ratones.
Parto prematuro
La enfermedad de las encías, causada por P. gingivalis, se ha establecido como un riesgo de parto prematuro.
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